干扰素基因刺激蛋白（STING）是启动免疫反应的重要DNA传感机制，在启动针对病原体和肿瘤的免疫反应中发挥了重要作用。然而目前针对STING信号通路的疗法在临床实验中预后较差。激活STING通路既可能导致肿瘤抑制，也可能导致免疫治疗抵抗，这一双重作用背后的机制目前尚不明确。近日，来自复旦大学附属华山医院的刘杰教授团队在Cancer Cell(IF=48.8)上发表了题为“Targeting tumor monocyte-intrinsic PD-L1 by rewiring STING signaling and enhancing STING agonist therapy”的文章，揭示了STING信号通路诱导了PD-L1hi肿瘤单核细胞以控制其对STING激动剂疗法的抗性的原理，并提出了一种通过抑制肿瘤单核细胞内源PD-L1以调控STING信号下游通路来增强抗肿瘤免疫的潜在联合治疗策略（华盈生物为该研究提供了信号通路磷酸化抗体芯片检测服务）。
为了阐明肿瘤细胞PD-L1在STING激活过程中的作用，作者构建了PD-L1基因（cd274）敲除小鼠，并使用STING激动剂DMXAA注射小鼠肿瘤，发现STING激活可使小鼠肿瘤预后改善，且在PD-L1敲除后，STING激活的抗肿瘤效果更强（图1A）。DMXAA处理也显著增加了CD45+免疫细胞中PD-L1的表达（图1B），且PD-L1+髓系细胞中肿瘤单核细胞的占比最高（图1C），表明STING激活导致了PD-L1+肿瘤单核细胞的增加。将肿瘤单核细胞/外周血单核细胞与CD8+T细胞共培养，发现肿瘤单核细胞显著抑制其增殖（图1D），表明了其免疫抑制功能。作者发现，WT单核细胞经STING激活后注射小鼠可使小鼠肿瘤尺寸增加，而PD-L1 KO的单核细胞激活后注射使得小鼠肿瘤尺寸减少（图1E），证明单核细胞的PD-L1能够一定程度上导致STING激动剂的疗效抵抗。
转录组数据表明STING激活后，肿瘤单核细胞的TLR2和TNF受体基因显著高表达（图2A），而TLR2可启动关键免疫反应。作者利用TLR2激动剂Pam3CSK4预处理小鼠，体内的髓系细胞、肿瘤单核细胞的PD-L1也显著减少（图2B、C），且能够减缓肿瘤生长，减缓效果类似于PD-L1 KO（图2D），这很可能是切实可行（代替PD-L1敲除）的STING激活联合治疗方案。为了探究其机制，作者对DMXAA/Pam3处理后的肿瘤单核细胞进行转录组分析，发现其干扰素反应和JAK-STAT通路受到抑制（图2E），为了探究信号通路中效应蛋白的磷酸化情况，作者借助华盈生物信号通路磷酸化抗体芯片检测服务，发现处理后JAK-STAT通路的磷酸化水平降低，而NF-κB通路磷酸化水平增加（图2F）。STING激活募集了TRAF和IKKβ等以激活NF-κB，在TRAF6 KO之后，Pam3处理并不能减少PD-L1（图2G）。综上，TLR2激活促进了TRAF6-STING复合物组装，这使得STING激活的下游通路发生重编程（NF-κB激活，而非传统研究表明的使PD-L1升高的IFN-I通路激活），这使得PD-L1水平的升高减缓。
在动物模型中，作者发现，与单一疗法或DMXAA/anti-PD-L1联用相比，DMXAA/Pam3CSK4的抗肿瘤效果显著更强，小鼠生存能力显著增加（图3A、B）。作者使用单细胞测序描绘肿瘤内免疫细胞的转录图谱，发现双重激动后，肿瘤单核细胞PD-L1转录本水平显著下降（图3C），且CD8+ T细胞的活化、迁移水平增加，衰竭、死亡水平降低（图3D），这表明TME受到联合治疗的重塑，抗肿瘤免疫能力增加。作者采用人黑色素瘤细胞接种人源化免疫活性小鼠中，发现联合疗法在人源化小鼠中同样表现出有效的抗肿瘤效果（图3E），并增加了CD8+ T细胞的百分比（图3F），这表明联合治疗协同增强了携带人黑色素瘤的人源化小鼠的抗肿瘤能力。
图3 STING激动剂与TLR2激动剂协同增强抗肿瘤功能
总结与讨论
这篇研究揭示了 STING 激动剂在肿瘤治疗中疗效受限的关键机制：STING 激活诱导肿瘤单核细胞高表达细胞内源 PD-L1，形成免疫抑制微环境，抑制 CD8⁺ T 细胞功能并促进肿瘤进展。研究发现 TLR2 激动剂预处理可通过促进 STING 与 TRAF6 结合，改变STING 信号通路激活的下游通路，抑制PD-L1 表达，同时增强 NF-κB 介导的促炎反应。联合 STING 与 TLR2 激动剂的治疗策略在小鼠模型中显著抑制肿瘤生长，并在人源化小鼠模型中验证了其有效性，为克服 STING 治疗耐药性提供了新策略。
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相关文献
Song H, Chen L, Pan X, et al.Targeting tumor monocyte-intrinsic PD-L1 by rewiring STING signaling and enhancing STING agonist therapy. Cancer Cell. 2025;43(3):503-518.e10.